phd

Thesis reviews by Prof. Deborah Knapp (Purdue University, USA), Prof. David Goodlett (University of Victoria, Canada) and Prof. Aleksandra Pawlak (UPW, Poland) can be found here. The thesis itself will also be available there in due course.

  • Lay Summary

    In a time thousands of years before the dawn of civilization, a curious wolf hesitated at the edge of flickering shadows, entranced by the tongues of fire dancing in the night. As the flames surged and waned, so did the allure of discarded scraps near an evening bonfire. Since that night we and our four-legged companions hunted, migrated, and adapted together, co-evolving at the genetic level. Today, dogs suffer from similar cancers as humans. Through studying them we can understand cancer more and devise better treatments for both species.

    Both us and dogs have immune cells patrolling our bodies in search of threats like cancer. To avoid friendly fire, these ‘warrior’ cells have ‘brake pedals’ - proteins that can put them to ‘sleep’. Unfortunately, cancer cells can ‘push the brakes’, effectively disabling our defense. Drugs can block some ‘brakes,’ but multiple ‘brake’, ‘pusher’ and also ‘gas’ proteins can be involved, complicating the treatment landscape. My work aims to untangle this complexity.

    Here, I analyze 44 such proteins across 41 human and dog cancer types, identifying clinically important patterns. Remarkably, certain brain cancer and sarcoma types in dogs closely mirror their human counterparts. These cancers can be excellent research models for advancing human and veterinary medicine together.

    Moreover, I find that some types of cancer display consistent ‘braking’ patterns among patients, suggesting a universal treatment might work. Others show individual patterns, pointing to the need for personalized therapies. This information may also help us understand why some cancers develop resistance to treatment.

    For dogs, however, no drugs exist to tackle the immune “braking” problem. This limits our ability to treat dog patients and advance research. Thus, I develop antibodies that block PD-1, a key ‘brake pedal’ in dogs. Next, I computationally modify the antibodies to make them dog-safe, paving the way for future clinical trials.

    The key to the next breakthrough in human health may well be awaiting at the crossroads between medicine and other scientific disciplines. Sometimes it’s in helping others that we find solutions for ourselves. Every step we take in understanding and treating dog cancers not only honors our millennia-old alliance but brings us closer to helping humans. In Dog we Trust.

  • Scientific Abstract (EN)

    Dogs, sharing genetic similarities and lifestyle factors with us, develop cancers mimicking human ones, yet lack access to the most advanced treatments. Here, I present a canine ‘research toolbox,’ featuring antibodies, data, and methods to bolster studies into spontaneous canine cancers as a comparative oncology model.

    Human immunotherapy employs monoclonal antibodies (mAbs) to block immune checkpoints (ICs) – immuno-modulatory proteins and downstream pathways that are hijacked by cancer cells as a means of immune evasion. Despite the increasing interest in the development of similar drugs for dogs, little was known about the abundance of ICs – the very targets – in canine malignancies. My study bridges that gap by profiling 44 IC genes across 14 canine cancers. Utilizing correlation-driven distance and hierarchical clustering, I identify gliomas and certain sarcomas as prospective research models characterized by strikingly similar IC landscapes across both species. Additionally, I pinpoint IC genes driving inter-species differences.

    Human ICs and their impacts are studied deeply - typically in isolation. Here I introduce a broader perspective through characterizing comprehensive IC abundance patterns of particular diagnostic labels and individual human patients alike. In this study I reveal those patterns reflect cancer’s histological type, primary site, and inter-patient variation. In certain cancer types the patterns are highly diverse across individuals, pointing to the need for personalized treatment selection and offering clues into the mechanisms underpinning therapy resistance.

    To further enable IC-focused studies in dogs, I also characterize two novel mAbs against canine PD-1 receptor – a prominent IC; both exhibit sub-nanomolar affinity, effectively block the key PD-1/PD-L1 interaction and prove useful in a palette of key molecular assays. These antibodies represent valuable research and diagnostic tools as much as potential veterinary therapeutics.

    To address the risk of severe immune reactions to murine-derived antibodies if used in dog patients, I develop a specialized set of ‘caninization’ methods and canine mAb sequence libraries, resulting in de-immunized, dog-like PD-1 antibody constructs. These advancements can pave the way for canine clinical trials and streamline veterinary antibody development.

  • Scientific Abstract (PL)

    Psy, dzieląc z nami genetyczne podobieństwa i warunki życiowe, rozwijają nowotwory przypominające ludzkie w kluczowych aspektach klinicznych. Onkologia porównawcza – równoległe badania nad leczeniem nowotworów u ludzi i innych zwierząt – może usprawnić leczenie obu gatunków. Niestety, najnowsze leki – przeciwciała monoklonalne przeciwko punktom kontrolnym układu immunologicznego (ang. immune checkpoint - IC) – nie są dostępne w weterynarii. W tej pracy prezentuję ‘zestaw narzędzi’ dla badań immunologii psów.

    Mimo rosnącego zainteresowania immunoterapią psów, brakuje danych o obecności u nich celów molekularnych - białek IC. Moje badania wypełniają tę lukę, profilując ekspresję 44 genów IC w 14 typach psich nowotworów. W wyniku międzygatunkowej analizy porównawczej odkryłem uderzające podobieństwo między glejakami i niektórymi mięsakami obu gatunków. Predestynuje ono ww. nowotwory do roli modeli badawczych.

    W medycynie punkty kontrolne są badane intensywnie, jednak zazwyczaj jednostkowo. W tej pracy proponuję szersze spojrzenie na krajobraz mechanizmów IC poprzez charakteryzację wzorców ekspresji obejmujących 44 geny naraz, przy użyciu macierzy odległości opartych na korelacji oraz klastrowania hierarchicznego. Tymi metodami wykryłem, iż wzorce ekspresji IC są charakterystyczne dla poszczególnych typów histologicznych i lokalizacji nowotworów. Co kluczowe, w niektórych typach nowotworów, wzorce te mogą różnić się znacznie pomiędzy pacjentami z ta samą diagnozą. Wskazuje to na potrzebę spersonalizowanego doboru terapii i potencjalny kierunek badań nad przyczynami rozwoju lekooporności.

    W kolejnym badaniu scharakteryzowałem dwa nowe przeciwciała przeciwko psiemu receptorowi PD-1 – białku kluczowemu w immunoterapii u ludzi. Oba wykazały sub-nanomolowe powinowactwo i efektywnie blokowały receptor PD-1. Ponadto, zostały zwalidowane w kluczowych zastosowaniach laboratoryjnych.

    Wreszcie, by zminimalizować ryzyko ciężkich reakcji immunologicznych na przeciwciała mysie w potencjalnych badaniach klinicznych u psów, rozwinąłem metody, które pozwoliły na de-immunizację opisanych przeciwciał. Opracowany zestaw cząsteczek obejmuje wszechstronne narzędzia badawcze, diagnostyczne, jak i konstrukty przeciwciał o potencjale leczniczym.